Los conquistadores y colonizadores tuvieron que enfrentar a los nativos, que en ocasiones arremetieron contra las ciudades y las destruyeron. Macas sobrevivió a orillas del río Upano y se constituyó en un centro de actividad evangelizadora; fue, con Quijos, una Gobernación; mantenía relaciones de comercio con el Corregimiento de Riobamba; se sacaban tabaco, canela y otros productos, por los difíciles caminos que atraveaban la cordillera por Suña y Artillo hasta Cebadas y Guamote, en la actual provincia de Chimborazo.

Uno de los hechos histórico-religiosos de los inicios de la Colonia y que consta en lo textos de historia nacional, fue el milagro de la estampa de la Virgen en Macas; este hecho también se relaciona con Riobamba, pues la imagen, que fue objeto de mucha veneración, permaneció hasta 1830 en la igleia de la Concepción de esa ciudad.